Carlos Fernández-Hernández: “La excelencia viene de la interacción entre investigación básica y clínica”

El Dr. Carlos Fernández-Hernández estudió Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Autónoma de Madrid. Entre 1999 y 2004, realizó su doctorado con el profesor Miguel Ángel Lasunción en el Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Posteriormente se trasladó a la Universidad de Yale donde hizo su formación posdoctoral con el profesor William Sessa en la Universidad de Yale. A continuación, Carlos creó su laboratorio en el Departamento de Medicina de la Universidad de Nueva York. Actualmente es profesor de Medicina Comparativa Antony N. Brady, profesor de Patología y director del Programa de Biología Vascular y Terapéutica de la Universidad de Yale.

¿Cuál es su área de investigación actual?

En mi laboratorio estudiamos el metabolismo lipídico. Hemos identificado una nueva especie de glicerofosfolípidos, los plasmalógenos, que tienen un papel importante en la actividad proinflamatoria del macrófago y en la regulación tanto de la inflamación en la pared vascular como de la morfología de la lesión aterosclerótica. Cuando estos fosfolípidos se alteran, las lesiones son más severas. Y cuando conseguimos manipularlos, podemos reducir la progresión de la lesión.

¿Y cómo se puede identificar?

Hicimos un screening para buscar genes que se modulan en el macrófago cuando se carga de colesterol. Así identificamos una nueva familia de enzimas que regulan el metabolismo de estos fosfolípidos y la formación de intermediarios proinflamatorios llamados lisoplasmalógenos. Vimos que estos lípidos se acumulan especialmente en el necrotic core de la lesión y que están asociados a un fenotipo inflamatorio más marcado en las arterias.

Se sintetizan mediante una ruta enzimática que empieza en el peroxisoma, y luego se remodelan en la membrana plasmática a través del ciclo de Lands, que regula la formación de lisoplasmalógenos. Podemos inhibir las fosfolipasas que generan estos intermediarios o estudiar el papel de la enzima que los degrada. Cuando esa enzima falta y los lisoplasmalógenos se acumulan, aumenta la inflamación y la severidad de la aterosclerosis.

¿Y cómo llega a este campo? ¿Ya le interesaba en la universidad?

Mis padres son médicos y siempre me interesó la biomedicina. Estudié Bioquímica con la idea de dedicarme a la investigación. Empecé en el Hospital Ramón y Cajal investigando metabolismo lipídico, sobre todo colesterol. Y como el colesterol elevado es un factor de riesgo cardiovascular, cuando me fui a Estados Unidos hace veinte años decidí profundizar en cómo las alteraciones del metabolismo lipídico contribuyen a la enfermedad cardiovascular. En mi laboratorio hemos hecho descubrimientos importantes: identificamos por primera vez el papel de los small nucleolar RNAs en la homeostasis lipídica; descubrimos un microARN, el miR-33, que regula el flujo y el transporte reverso del colesterol; y vimos que su supresión atenuaba la progresión de la lesión. Luego ampliamos la investigación al hígado (hígado graso y cirrosis), al cerebro (Alzhéimer) y ahora también al corazón, con modelos de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

Es una investigación muy traslacional.

Sí. El centro que dirijo tiene mitad physician scientists y mitad investigadores básicos. La colaboración es esencial. Los médicos entienden la enfermedad clínica, y los básicos entendemos los mecanismos biológicos que la sustentan. La investigación que hacemos es muy traslacional, como aquí en el CNIC. Lo importante es que haya interacción real, no solo coexistencia. No basta con poner clínicos y básicos en el mismo edificio: hay que crear un entorno donde realmente quieran trabajar juntos. En Yale, por ejemplo, muchos proyectos piloto exigen un investigador principal (IP) clínico y otro básico, y eso fuerza una interacción que funciona muy bien.

¿Cuándo formó su laboratorio ya tenía clara esa filosofía?

Yo hice una tesis muy básica, todo en líneas celulares. Cuando fui a Estados Unidos mi objetivo fue estudiar cómo esas alteraciones en el metabolismo lipídico estaban asociadas a enfermedad cardiovascular. Mi formación postdoctoral en Yale fue donde aprendí realmente biología vascular, modelos de aterosclerosis, angiogénesis, angiogénesis tumoral…

Esa formación me dio una doble visión: vengo de una licenciatura muy básica, pero aprendí mecanismos moleculares de enfermedad cardiovascular. Y desde hace 20 años combinamos estudios básicos con estudios traslacionales y con muestras humanas.

Colaboro con cardiólogos y cirujanos vasculares en Yale. Muchas veces partimos de alteraciones observadas en pacientes y las llevamos a modelos animales para entender el mecanismo molecular.

Esto es lo que se llama bench-to-bedside, o bedside-to-bench (de la poyata al paciente o viceversa).

La excelencia viene de la interacción entre investigación básica y clínica. Tiene que haber respeto y colaboración. Hay centros donde conviven básicos y clínicos pero no existe el microambiente necesario para interactuar. En nuestro centro eso sí ocurre de forma orgánica, y creo que aquí también.

Lleva 20 años allí. ¿Esta cultura colaborativa ha evolucionado?

Yo siempre he tenido esa cultura, quizá por razones familiares. Entiendo al básico que quiere hacer solo básica y al clínico que quiere hacer solo clínica. Los hallazgos pueden venir de un lado o del otro.

La excelencia viene de la interacción entre investigación básica y clínica

Pero si quieres que haya compromiso entre ambos bloques tienes que poner gente excelente en los dos y promover la colaboración. En Yale, por ejemplo, hay proyectos piloto donde es obligatorio que haya un PI clínico y uno básico.

Muchos centros fallan porque ponen a la gente junta pero no crean los mecanismos que faciliten la interacción. La interacción debe ser real, no ficticia.

Muchos centros fallan porque ponen a la gente junta pero no crean los mecanismos que faciliten la interacción. La interacción debe ser real, no ficticia

También tiene que haber un ambiente colaborador; si no existe, hay que replantearse el medioambiente.

Aquí, cuando Valentín Fuster fue nombrado director del centro, trajo esa visión. Valentín es physician scientist y siempre ha respetado muchísimo la investigación básica. Ha sido una figura crucial para la biomedicina en España. Y ojalá la llegada de más clínicos no perjudique a la excelencia básica. El centro ha sido muy exitoso por esa combinación.

En Estados Unidos, la figura del MD–PhD está muy definida: hacen Medicina, luego un doctorado, luego postdoc. Esa figura podría desarrollarse más aquí.

En EE.UU. un cardiólogo investigador puede tardar muchísimos años en formarse: Medicina, fellowship, PhD, postdoc. Y tienen tiempo protegido para investigar.

Es un modelo muy diferente.

En su grupo, cuando selecciona personal,
¿tiene todo esto en cuenta?

Nunca he creído en etiquetas: PhD, MD, MD–PhD… Lo importante es que la persona tenga interés por la ciencia. Lo demás se aprende. No es fácil detectarlo en una entrevista, porque están preparadas. Suelo pedir que lean artículos y luego los discutimos. No me importa si la pregunta es buena o mala; lo que quiero ver es interés, curiosidad científica.

Los grados académicos no definen nada. Lo define la persona: si quiere hacer ciencia, si tiene inquietud, si pregunta, si quiere estar en el laboratorio no por obligación sino porque quiere descubrir cosas. Tampoco creo que publicar 200 o 300 papers defina a un investigador. Por ejemplo, tenemos el caso de Elaine Raines, que nunca obtuvo un PhD, sin embargo, pero su trabajo con Russell Ross revolucionó el campo de la aterosclerosis y estuvo involucrada en descubrimientos fundamentales en el proceso fisiopatológico de la enfermedad. Hoy la American Heart Association (AHA) recuerda su legado con el premio al investigador joven.

Nunca he creído en etiquetas: PhD, MD, MD–PhD… Lo importante es que la persona tenga interés por la ciencia

Ya, pero en España sí te ayuda a avanzar…

Desafortunadamente. Otro ejemplo: Joe Goldstein y Mike Brown ganaron el Premio Nobel por el descubrimiento del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los artículos clave se publicaron en The Journal of Biological Chemistry (JBC), no en Nature o Science. El descubrimiento de VEGF por Napoleone Ferrara se publicó en Biochemical and Biophysical Research Communications (BBRC). Este año le dieron el premio Nobel a Shimon Sakaguchi por el descubrimiento de las células T reguladoras, que tienen un papel esencial en enfermedades autoinmunes, cáncer, etc. El artículo que reportó este hallazgo se publicó en Journal of Immunology en 1995.

Hoy las evaluaciones científicas se basan demasiado en impacto y percentiles. Deberían basarse en el contenido científico. Puedes tener 300 papers y dos Nature, pero si no puedes explicar por qué tu investigación es importante en un minuto, quizá no lo sea.

Puedes tener 300 papers y dos Nature, pero si no puedes explicar por qué tu investigación es importante en un minuto, quizá no lo sea

Hay mucha rigidez. Falta evaluar la contribución científica real.

Entiendo que tiene que haber parámetros, pero hoy no son los adecuados.

Y muchas veces es por presión: “¿Por qué escogió a esta persona y no a esta otra que tiene 10 papers?” Y eso lleva a poner barreras que impiden discutir la ciencia de verdad.

Su laboratorio tiene fondos estatales. ¿Ha afectado el recorte actual?

No. Los grants en continuación ya tienen fondos transferidos. El problema ahora es la congelación presupuestaria: republicanos y demócratas no se han puesto de acuerdo.

Muchos grants enviados no se están revisando, ni aprobando ni rechazando. Habrá retrasos. Yo tuve la suerte de obtener los grants justo antes del cambio de gobierno.

No es la primera vez que pasa, pero sí es inusual la duración. Llevamos cinco semanas. Parece que podría resolverse pronto, pero no se sabe.

Cuando la política está polarizada, pasan estas cosas. Para mí la virtud está en el punto medio.

Yo creo en la moderación. Tiene que haber responsabilidades. Si un partido tiene corrupción o toma malas decisiones, debería haber cambio. A veces las decisiones no benefician a todos, y eso genera enfado. Pasa aquí y allí. Y si no tomas decisiones, es incluso peor: generas conflicto en ambos lados.

Hay una especie de menosprecio a la ciencia, tanto en EE.UU. como aquí. Negacionismo, vacunas… ¿Se percibe?

La ciencia siempre ha estado sometida a presión. Desde la crisis de 2008 ya había un entorno complicado. Las líneas de financiación están por debajo del 10%. Si eres negacionista, no te dediques a la ciencia.

Cuando hay problemas de financiación, hay que buscar alternativas: colaboraciones con industria, program projects, nuevas vías. No sirve regodearse en lo negativo. La gente joven es la más vulnerable. Si empiezan su carrera con presión por publicar cinco trabajos, pierden el foco de lo importante. Cuando trabajas con presión no intentas refutar tu hipótesis, solo confirmarla con dos experimentos. Los mejores investigadores trabajan para intentar falsar su hipótesis. Y la presión lleva a no repetir experimentos, a no buscar reproducibilidad. Por eso hay tantos datos biomédicos irreproducibles.

Salvador Moncada me dijo un día: si un resultado es importante, hay que reproducirlo con distintas manos y distintos enfoques. Esa mentalidad se pierde hoy por la presión.

Hay que evaluar por contribución científica, no por factor de impacto.