Arritmias Cardíacas

El enfoque general del laboratorio del Dr. Jalife es la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de las arritmias y la muerte súbita cardíaca (MSC).

El objetivo del laboratorio es comprender el papel emergente de los complejos macromoleculares de canales iónicos en los mecanismos de la MSC en enfermedades hereditarias. Nuestra reciente identificación de la interacción del canal principal de sodio en los ventrículos (NaV1.5) con el canal rectificador de potasio (Kir2.1) en el control de la excitabilidad cardíaca, ofrece una oportunidad excepcional para definir las bases moleculares de la MSC. La evidencia indica que NaV1.5 y Kir2.1 forman "canalosomas" y que interactúan físicamente con proteínas afiliadas (adaptadores, andamios y enzimas reguladoras de la función de las corrientes eléctricas). Ambos canales tienen vínculos directos con enfermedades hereditarias que se conocen con el nombre de “canalopatías”. El Síndrome de Andersen-Tawil (del inglés, ATS, englobado dentro del síndrome de QT largo tipo 7) está mediado por mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica Kir2.1 (KCNJ2). Mutaciones de ganancia de función en el mismo gen (KCNJ2) causan el Síndrome de QT Corto tipo 3 (del inglés, SQTS3). Son defectos genéticos tráfico-deficientes en el gen que codifica a NaV1.5 (SCN5A) los que dan lugar al Síndrome de Brugada (BrS). Por otro lado, los defectos en el gen de la distrofina que resultan en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) conducen a una disfunción de ambos canales y a MSC, lo que resalta aún más la relevancia de la interacción de los canales iónicos con otras proteínas en las enfermedades cardíacas.

Desentrañando los mecanismos moleculares de diferentes síndromes arritmogénicos producidos por mutaciones en el mismo gen del canal iónico

Nuestro enfoque es multidisciplinario, e incluye el uso de modelos de ratones transgénicos generados por la transferencia de genes mediada por virus adenoasociados (AAV), así como el uso de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes de humanos (hiPSC-CMs) generadas a partir de células somáticas (fibroblastos epiteliales) de pacientes portadores de una mutación determinada, y también de hiPSC-CMs normales modificados por edición genómica CRISPR /Cas9. Podemos implementar esta tecnología gracias a colaboraciones establecidas con tres hospitales diferentes en España, Hospital Virgen de las Nieves en Granada, Hospital La Fe en Valencia y Hospital Universitario Central de Asturias en Oviedo. Utilizamos una amplia variedad de tecnologías de fenotipado que son mutuamente complementarias y que nos ayudan a comprender los mecanismos electrofisiológicos subyacentes a la enfermedad hereditaria en estudio. Estas incluyen al electrocardiograma (ECG), la estimulación intracardíaca, el patch clamp, y el mapeo óptico, así como RNAseq, Western blot, proteómica e inmunocitoquímica. Nuestros estudios se complementan con el modelado computacional de la estructura del canal iónico, de las interacciones canal-ligando y, más recientemente, del diseño de fármacos antiarrítmicos en paralelo con la experimentación en modelos humanos y animales. En conjunto, se espera que nuestros estudios proporcionen información esencial que debería mejorar la terapia antiarrítmica hacia la prevención de la MSC en pacientes que padecen enfermedades cardíacas hereditarias.