Arritmias Cardíacas

El enfoque general del laboratorio del Dr. Jalife es la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de las arritmias y la muerte súbita cardíaca.

Durante los últimos 30 años, el laboratorio ha estado a la vanguardia en el estudio de los mecanismos subyacentes de la fibrilación cardíaca. Hemos desarrollado enfoques y algoritmos tecnológicos, que incluyen el mapeo de fases y el mapeo de frecuencia dominante que permitieron a los investigadores cuantificar los complejos patrones espacio-temporales de la fibrilación auricular y ventricular. Usando un tinte potenciométrico y una imagen de video para registrar la dinámica de los potenciales transmembrana en la superficie del corazón durante la fibrilación, demostramos que las señales eléctricas en cada sitio exhiben un fuerte componente periódico. Esta periodicidad se ve como una onda espiral alrededor de un punto de atracción en el espacio de fase bidimensional y cada sitio puede representarse por su fase alrededor ese punto. Los mapas de fase espacial en cada instante revelan las 'fuentes' de fibrilación en forma de defectos topológicos, o singularidades de fase que organizan a las ondas espirales que rotan a su alrededor a velocidades muy altas. Usando nuestro método de identificación de singularidades de fase, hemos dilucidado los mecanismos para la formación y terminación de estas singularidades llamadas "rotores". En conjunto, nuestros resultados, publicados en múltiples revistas de impacto, indican que la actividad eléctrica del corazón durante la fibrilación cardíaca no es aleatoria, sino que se caracteriza por una alta organización temporal y espacial. La evidencia que emerge de múltiples laboratorios apoya claramente un papel importante para los rotores como organizadores de la fibrilación cardíaca tanto en modelos animales como en humanos.

La muerte súbita cardíaca (MSC) en los jóvenes es un evento relativamente raro pero trágico cuya fisiopatología se conoce poco. Un objetivo específico del laboratorio es comprender el papel emergente de los complejos macromoleculares de canales iónicos en los mecanismos de MSC en enfermedades hereditarias. Nuestra reciente identificación de la interacción del canal principal de sodio en los ventrículos (NaV1.5) con el canal rectificador de potasio (Kir2.1) en el control de la excitabilidad cardíaca, ofrece una oportunidad excepcional para definir las bases moleculares de la MSC. La evidencia indica que NaV1.5 y Kir2.1 forman "canalosomas" y que interactúan físicamente con proteínas afiliadas que son comunes a ambos. Dichas proteínas pueden jugar papeles importantes y servir como adaptadores, andamios y enzimas reguladoras de la función y de las corrientes eléctricas. Ambos canales tienen vínculos directos con la enfermedad humana. Por ejemplo mutaciones tráfico-deficientes en el gen que codifica Kir2.1 (KCNJ2) producen el síndrome de Andersen-Tawil (síndrome de QT largo tipo 7); de forma similar, mutaciones tráfico-deficientes en el gen que codifica a NaV1.5 (SCN5A) dan lugar al síndrome de Brugada. Por otro lado, los defectos en el gen de la distrofina (DMD) que resultan en la distrofia muscular progresiva tipo Duchenne, conducen a una disfunción de ambos canales y MSC, lo que resalta aún más la relevancia de la interacción de los canales iónicos con otras proteínas en las enfermedades cardíacas. Hemos demostrado que dependiendo de su localización, NaV1.5 y Kir2.1 regulan en forma recíproca su función por medio de uniones PDZ con SAP97, que es una proteína de andamio tipo MAGUK, o con la a-sintrofina que es miembro del macrocomplejo de la distrofina. Estas interacciones ayudan a estabilizar ambos canales en la membrana celular. Hemos también usado canales mutantes que interrumpen el tráfico Kir2.1 o NaV1.5, y descubrimos que NaV1.5 y Kir2.1 pueden viajar juntos a sus eventuales microdominios de membrana. En colaboración con el Dr. Juan Bernal y su grupo, estamos estudiando la relevancia clínica de estas interacciones. Por medio del uso de técnicas como la transferencia de genes por virus adenoasociados en ratones, proteómica y la edición del gen CRISPR/Cas9 en cardiomiocitos derivados de células madre humanas pluripotentes (hiPSC-CM) pretendemos definir por primera vez el marco mecanicista para el papel de los canalosomas NaV1.5-Kir2.1 en el corazón in-vivo. Esto nos permitirá establecer de forma definitiva el papel de la desregulación de duchos canalosomas en el mecanismo de las arritmias y la MSC en por lo menos tres enfermedades hereditarias.