Nuestro laboratorio estudia las células dendríticas (DCs) y los macrófagos, centinelas inmunitarios clave que regulan la inmunidad, la inflamación y la tolerancia. Como guardianes del sistema inmunitario, estas células no solo defienden contra los patógenos, sino que también mantienen el equilibrio para evitar el daño propio. Debido a su capacidad única para moldear las respuestas inmunitarias, son objetivos prometedores para nuevas terapias contra enfermedades infecciosas, autoinmunes, cardiovasculares (CVD) y cáncer. También exploramos el diálogo entre la microbiota y el sistema inmunitario.

El descubrimiento de cómo los microbios activan las células del sistema inmunitario ha contribuido a una revolución en el campo de la inmunología en el siglo XXI. Sin embargo, el reconocimiento de patrones microbianos no explica la respuesta inmunitaria en procesos que ocurren en aparente ausencia de infección, como el cáncer. Recibí financiación del ERC Starting Grant (diciembre 2010) para investigar cómo las DCs detectan señales de peligro asociadas al daño tisular, por ejemplo, en tumores dañados con radio o quimioterapia. Nuestros resultados establecieron que las DCs pueden detectar señales de daño tisular para regular la presentación cruzada a través de DNGR-1, orquestando la generación de respuestas adaptativas de células T CD8+ críticas para la inmunidad antitumoral (Iborra et al. J Clin Invest 2012, Blanco-Menéndez et al. J Immunol 2015, Iborra et al. Immunity 2016a, del Fresno et al. Science 2018). Posteriormente exploramos el papel de DNGR-1 en el contexto del cáncer. Además de su función en la presentación cruzada, también encontramos que DNGR-1 regula la infiltración de cDC1s dentro del tumor, un factor clave para potenciar la inmunidad anticáncer (Cueto et al. J. Immunother. Cancer. 2021). Estos resultados sobre el importante papel de las DCs (y particularmente del subconjunto cDC1 identificado por la expresión de CLEC9A/DNGR-1) en la generación de inmunidad antitumoral nos llevaron a colaborar con clínicos en un consorcio europeo financiado por H2020 (2016-2021) para generar datos preclínicos sobre la aplicación de cDC1s en inmunoterapia antitumoral. Nuestra investigación ha generado avances significativos para comprender mejor cómo funcionan las cDC1s y buscar su aplicación clínica en inmunoterapia. Un trabajo inicial encontró que las cDC1s pueden generar selectivamente células T de memoria residentes, que permanecen en los tejidos (Iborra et al. Immunity 2016b). Posteriormente, encontramos que las células T de memoria residentes tienen un papel relevante en la respuesta antitumoral, en colaboración con las células T de memoria circulantes, siendo las células T residentes CD103+ en tumores humanos un marcador de buen pronóstico y demostrando además un papel importante de las cDC1s en la reestimulación de la inmunidad anticáncer dentro del tumor (Enamorado et al. Nat Commun 2017). Luego cuestionamos el papel de las DCs que presentan antígenos cruzados en la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) y fuimos los primeros en demostrar que las cDC1s son cruciales para la eficacia del ICB (Sánchez-Paulete et al. Cancer Discovery 2016). En nuestra validación preclínica para el consorcio, purificamos y transferimos adoptivamente cDC1s (activadas e incubadas con lisado tumoral para capturar antígenos tumorales) a ratones con diferentes tumores y encontramos una alta eficacia de la inmunoterapia impulsada por cDC1 en el tratamiento tumoral (Wculek et al. J. Immunother. Cancer 2019). Nuestros trabajos recientes han encontrado que la inmunoterapia con cDC1s en tumores establecidos (tanto en adyuvancia como particularmente en neoadyuvancia) es muy efectiva en la generación de memoria, lo que previene la recaída tumoral. Notablemente, las cDC1s conducen a la generación de una población de células T CD4+ residentes que podría desempeñar un papel clave en la respuesta anticáncer (Heras-Murillo et al. Nat. Commun. 2025). Nuestro trabajo experimental e innovador en esta área también ha sido destacado con la oportunidad de contribuir a dos revisiones altamente citadas (Wculek et al. Nat. Rev. Immunol. 2019; Heras-Murillo et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2024).

Mi principal motivación para trabajar como inmunólogo es la traslación de nuestros resultados. Esto implica la colaboración con empresas activas en la generación de nuevas inmunoterapias. Hemos colaborado con varias compañías (Medimmune, Miltenyi Biotec, Adendra Therapeutics e Inmunotek). La colaboración con Adendra Therapeutics se centró en la inmunoterapia basada en DCs. Otro tema de alto interés en nuestra colaboración es la inducción de inmunidad entrenada, cambios epigenéticos asociados a células innatas del sistema inmunitario que mejoran su respuesta secundaria. Nuestra colaboración con Inmunotek S.L. (Alcalá de Henares) se centra en esta área. Demostramos que algunas de sus preparaciones polibacterianas (MV130) actúan mediante la inducción de inmunidad entrenada y estamos interesados en seguir investigando los mecanismos y nuevas aplicaciones potenciales de estos reactivos (Saz-Leal et al. Cell Rep 2018a, Martínez-López et al. Immunity 2019, del Fresno et al. Front Immunol 2021, Brandi et al. Cell Rep 2022, Robles-Vera et al. Immunity 2025). En los últimos años, también nos hemos interesado en la investigación de metabolitos microbianos que pueden afectar nuestra fisiología y respuesta a la patología (Mastrangelo et al. Nature. 2025). Estamos abordando la interacción de estos metabolitos con células inmunitarias para la inmunomodulación. Nuestro interés en señales y metabolitos microbianos que podrían potenciar la inmunidad para el desarrollo traslacional de terapias mejoradas ha recibido recientemente el apoyo de una ERC Proof of Concept grant (2024).

En la búsqueda de nuevas estrategias para la inmunoterapia, nuestro grupo está explorando y liderando un nuevo enfoque para la manipulación del sistema inmunitario basado en el campo emergente de la inmunometabolismo. Esta propuesta de investigación fue financiada por el programa de excelencia de la Comisión Europea (ERC Consolidator Grant, 2016). Nuestros resultados recientes muestran que la detección de señales a través de los receptores del sistema inmunitario innato conduce a la modificación del metabolismo mitocondrial (Garaude et al. Nat Immunol 2016). El metabolismo también afecta la diferenciación de las DCs (Hernández-García et al. Cell Mol Immunol 2022) y los macrófagos (Izquierdo et al. Cell Rep 2018b), su polarización para promover respuestas inflamatorias (Acín-Pérez et al. Nat Metab 2020) y su función en los tejidos en homeostasis y durante la inflamación (Wculek et al. Immunity, 2023).

En conjunto, estas líneas de investigación buscan descubrir principios fundamentales de la regulación inmunitaria, mientras traducen este conocimiento en estrategias innovadoras para combatir enfermedades.