Inmunobiología

Nuestra investigación actual se centra en la función de las células dendríticas (DC) y los macrófagos como centinelas inmunes clave que inician y modulan la inmunidad, la inflamación y la tolerancia. La manipulación de estas células es prometedora como una potente herramienta de inmunoterapia para muchas enfermedades con un componente inmunológico, incluidas las enfermedades infecciosas, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades cardiovasculares (CVD) y el cáncer. Algunos de nuestros principales objetivos actuales son:

  1. Explorar las vías moleculares que controlan la inmunidad entrenada (TI) en los macrófagos y el papel de la TI en la aterosclerosis (AT). La TI es un concepto emergente para una hiperactivación prolongada del sistema inmunológico innato después de la exposición a ciertos estímulos, lo que conduce a una respuesta inmunitaria aumentada a un estímulo secundario. Previamente hemos establecido nuevos mecanismos que controlan la TI (Saz-Leal et al., Cell Rep.2018). La hiperactivación es causada por cambios epigenéticos en las células mieloides. Si bien esto puede ser beneficioso para la defensa del huésped contra patógenos invasores, como hemos descrito recientemente en el caso de las infecciones virales, incluido COVID-19 (del Fresno et al. Front. Immunol. 2019), la inflamación que no se resuelve y la sobreactivación a largo plazo del sistema inmunológico innato por TI pueden ser la base de la inflamación vascular y la AT. Estamos abordando las vías moleculares que controlan la TI e investigando los vínculos con la AT.
  2. Encontrar nuevos mecanismos inmunometabólicos que controlan la función de DC y macrófagos y su relevancia en fisiopatología. Estamos investigando los efectos de la percepción de lo que no es propio y del yo dañado en el metabolismo de las células mieloides. Nuestros resultados en el campo emergente del inmunometabolismo apoyan que la detección innata conduce a una reprogramación metabólica relevante con impacto en la función de las células mieloides, que afecta la respuesta de los macrófagos a la infección o su estado proinflamatorio que contribuye a la patología relacionada con la obesidad (Garaude et al. Nat Immunol .2016; Acín-Pérez, Iborra et al. Nat. Metab.2020). Así, la modulación del metabolismo y la dinámica mitocondrial es un nuevo nivel de intervención para las estrategias de inmunoterapia. Nos centraremos en las adaptaciones metabólicas mitocondriales en países en desarrollo y macrófagos en respuesta a señales derivadas de tejidos y microorganismos y su impacto en su función. A partir de este conocimiento, pretendemos desarrollar estrategias novedosas para la manipulación de las DC y el metabolismo de los macrófagos con impacto en su función, que pueden ser potencialmente relevantes para la inmunoterapia de CVD y otras enfermedades con componente inmunológico.
  3. Investigar la microbiota intestinal y sus metabolitos relacionados en la progresión de la aterosclerosis. La evidencia actual sugiere que la microbiota puede afectar la aterogénesis. Sin embargo, existe una controversia notable en la asociación específica de metabolitos derivados del intestino y taxones de la microbiota intestinal con AT. Postulamos que existen metabolitos no identificados relacionados con la microbiota intestinal y patrones de microbiota intestinal que afectan el desarrollo de la AT, a través de sus efectos sobre el metabolismo del huésped, la barrera intestinal y la inflamación. Nuestro objetivo es: 1) Comprender la contribución de la microbiota al desarrollo de AT a través del análisis de metabolitos derivados de la microbiota intestinal y taxones asociados con AT; 2) Evaluar el potencial diagnóstico / pronóstico de los metabolitos microbianos como marcadores de AT mediante la integración de datos de metabolitos plasmáticos, microbiota intestinal y estilo de vida de tres cohortes de voluntarios humanos, dos con AT subclínica y el otro con AT más avanzada; 3) Abordar los mecanismos de acción celulares y moleculares de un prometedor metabolito derivado de la microbiota, que hemos encontrado no solo asociado con AT, sino también como factor causal para el desarrollo de AT en nuestros datos preliminares. Nos centraremos específicamente en su función en macrófagos y el efecto causal en el desarrollo de la TA; 4) Explorar el potencial terapéutico de la intervención en el receptor y eje de señalización por el cual este metabolito derivado de la microbiota causa la patogénesis de la AT. La identificación de nuevos perfiles específicos de la microbiota intestinal y sus metabolitos plasmáticos que están asociados con la AT activa en el contexto de la inflamación sistémica de bajo grado tiene el potencial de proporcionar biomarcadores de diagnóstico / pronóstico más precisos para la AT. Además, descifrar la causalidad potencial y los mecanismos de acción celulares y moleculares de estos metabolitos derivados de la microbiota podría revelar dianas innovadoras para la terapia con AT.