Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa

José Antonio Enríquez se licenció en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad Autónoma de Madrid y se doctoró en la Universidad de Zaragoza (UniZar) en 1992. Durante su tesis estudió diversos aspectos de la biogénesis del ADN mitocondrial (ADNmt). Entre 1993 y 1997 trabajó con G. Attardi en el Instituto de Tecnología de California (CALTECH), donde investigó la acción patogénica de los ARNt mitocondriales mutados. Su trabajo durante este período ayudó a definir el mecanismo molecular subyacente a este fenómeno y establecer una metodología general para el estudio de los ARNt mitocondriales, metodología que se ha aplicado en estudios de biogénesis mitocondrial y análisis de enfermedades relacionadas con el mtDNA.

En 1997 José Antonio regresó a UniZar como Profesor Asistente para iniciar su grupo de investigación independiente (GENOXPHOS), en 1999 se convirtió en Profesor Titular y en 2007 Catedrático de Universidad en UniZar. El Dr. Enríquez se incorporó al CNIC en 2009, donde se centra en dilucidar los mecanismos moleculares de la disfunción mitocondrial en las enfermedades cardiovasculares y los procesos isquémicos.

Logros Recientes y Financiamiento (2024-2025)

El grupo GENOXPHOS ha consolidado su liderazgo internacional en investigación mitocondrial con hitos significativos:

• Consolidator Grant ERC-2024-ADG: El grupo ha sido beneficiario del prestigioso programa Horizon Europe ERC Advanced Grant 2024 con el proyecto “Cell-Cell Communication by Mitochondrial Intercellular Traffic” (MINTRAF) , dotado con fondos sustanciales para investigar el tráfico mitocondrial intercelular.
• Publicaciones de Alto Impacto: Investigaciones recientes en revistas líderes como Cell Genomics (2025) han revelado las estrategias evolutivas moleculares del sistema OxPhos, desarrollando herramientas predictivas como ConScore para variantes patogénicas .
• Colaboraciones Internacionales: El grupo lidera la red CIBERFES (Envejecimiento y Fragilidad) y mantiene colaboraciones activas con instituciones como CALTECH y centros de investigación europeos .

Líneas de Investigación Actuales

A lo largo de más de 25 años, la actividad investigadora del grupo GENOXPHOS se ha centrado en el estudio de la cadena de transporte de electrones mitocondrial de mamíferos (MtETC) y la H+-ATP sintasa, que constituyen el sistema de fosforilación oxidativa (OxPhos). Las investigaciones actuales se estructuran en cuatro ejes principales:

1. Consecuencias funcionales de la variabilidad genética del mtDNA.
   El trabajo más destacado ha demostrado en humanos y ratones que la variabilidad poblacional del mtDNA condiciona el metabolismo del organismo, su respuesta a fármacos, predisposición a enfermedades, al envejecimiento saludable y ayuda a explicar la patología límite y la variabilidad funcional de las alteraciones del mtDNA. En conjunto, estas contribuciones destacan el papel de las ROS mitocondriales en la adaptación del sistema OxPhos a los requisitos metabólicos de la célula.
2. Desarrollo de nuevos modelos de organización estructural del transporte mitocondrial electrónico.
   A partir de las observaciones y metodología desarrollada por el Dr. Schägger, los trabajos del grupo GENOXPHOS están transformando la comprensión de la estructura y función de la cadena respiratoria mitocondrial, dando lugar a la propuesta del “Modelo de Plasticidad” para explicar la organización dinámica de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Este modelo explica el valor funcional de las asociaciones de complejos respiratorios en superestructuras, describe el primer factor proteico realmente necesario para la interacción física entre complejos, demuestra la organización dinámica de la cadena respiratoria para optimizar el uso de diferentes fuentes de carbono y proporciona la prueba experimental del modelo de plasticidad propuesto. La investigación ha permitido conectar la dinámica mitocondrial con la función bioenergética. Asimismo, en el contexto del modelo de plasticidad, se ha podido explicar el papel determinante de las isoformas estructurales del complejo IV de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en su capacidad de homodimerización y en su capacidad de interactuar con otros complejos.
3. El papel de OxPhos en la adaptación metabólica.
   Avance clave en la comprensión de los procesos mediante los cuales las células optimizan y regulan molecularmente su capacidad metabólica, induciendo cambios estructurales en la cadena de transporte electrónico. Inesperadamente, estas adaptaciones son especialmente relevantes en la patología cardiovascular y el sistema inmunológico.
4. Biología y patología cardiometabólica.
   El grupo ha definido la proteasa de estrés mitocondrial OMA1 como un objetivo prometedor para prevenir la insuficiencia cardíaca; la relevancia de la tirosina quinasa Fgr en la regulación de la inflamación y la obesidad; y el descubrimiento del papel de los macrófagos residentes en el corazón en la eliminación adecuada de las mitocondrias dañadas por cardiomiocitos.